? ? ? ? 腫瘤免疫療法在過去十年中取得了許多突破，且三大類癌癥免疫療法均已被批準用于臨床：(i) 免疫檢查點阻滯劑 (ICB)；(ii) 表達嵌合抗原受體 (CAR) 的基因工程 T 細胞；(iii) 雙特異性抗體 (bsAbs)。 bsAbs是什么？優(yōu)勢是什么？ ? ? ? ?人工bsAbs的開創(chuàng)性設計在60年前提出，用來自兔子體內產(chǎn)生的兩種不同多克隆抗體的抗原結合片段（Fabs），使其重新關聯(lián)成雙特異性F（ab'）2分子。 ? ? ? ?構建有效的bsAb需要三個構建單元：（i）抗原結合域；（ii）形成同多聚體或異多聚體的多聚化核心；（iii）連接其它嵌段的接頭（圖1A）。 ? ? ? ?抗原結合域可以是抗體片段，例如Fab、可變單鏈片段(scFv)或單鏈結構域抗體(sdAb)，也可以是模擬抗體。另一種方法是使用細胞外區(qū)域的自然受體或配體來設計bsAbs（圖1A）?？贵w多聚化可采用的方式有線性基因融合、域交換策略以及自關聯(lián)肽和蛋白質域（圖1B）。目前有多種技術平臺可用于設計bsAbs，并允許根據(jù)預期用途微調結合價、化學計量、大小、靈活性和藥代動力學特性。 
圖1 bsAbs結構及已知的開發(fā)平臺 ? ? ? ?由于許多疾病的發(fā)生是多因素的，涉及多種受體、配體和信號級聯(lián)，阻斷或調節(jié)幾種不同的病理因素和途徑可能會提高治療效果，因此科學家們一直在尋找能夠同時調節(jié)多靶點的治療方法。 ? ? ? ?bsAbs的巨大潛力表現(xiàn)在同一分子上可實現(xiàn)兩種特異性結合。根據(jù)這種獨特的結合優(yōu)勢，科學家們設計出相應的多靶點給藥策略，如橋接兩種細胞類型（反式共結合）或使兩個分子在同一細胞膜上結合（順式共結合），bsAbs的結構優(yōu)勢使多靶點治療這種概念變得更具可實施性。 bsAbs國內外進展 ? ? ? ?自2014年開始，bsAbs的巨大潛力推動著全球范圍內相關產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，國內于2017年開始也在相關領域快速布局，且迎來了爆發(fā)式的增長。據(jù)報道，全球范圍內共進行了193項bsAbs臨床試驗，中國發(fā)起或參與的研發(fā)制藥企業(yè)進行了79項臨床試驗。在如此多的臨床試驗中，國內外制藥企業(yè)在bsAbs的研究特點上存在著不小的差異。例如作用機制(MOA)，目前國內外在研bsAbs MOA主要分為六個類別，見下表： 表1：國內外在研bsAbs作用機制分類 ? ? ? ?據(jù)統(tǒng)計，在全球范圍內，國際藥企bsAbs MOA構建策略著重于T細胞招募（基于CD3活化T細胞，發(fā)揮細胞毒性作用）和雙重免疫檢查點阻滯，而國內企業(yè)則更偏向在雙重免疫檢查點阻滯。 
圖2 國內外bsAbs MOA分布情況 ? ? ? ?此外，國內外藥企在bsAbs研究的腫瘤類型分布上也存在著顯著差異。國際藥企bsAbs臨床研究中，實體瘤（58%）和血液腫瘤（42%）各占近一半，血液腫瘤亞型包括淋巴瘤和白血病。而近91%的中國bsAbs臨床研究位于實體瘤，血液腫瘤的研究僅占9%。 圖3國內外bsAbs 靶標腫瘤情況 小結 ? ? ? ?國內bsAbs MOA設計思路過于局限，腫瘤類別過于單一，絕大多數(shù)為實體瘤。因此，國內在抗腫瘤bsAbs研究方面還有很長的路要走，國內企業(yè)應該重新審視目前bsAbs靶點的分布，探索更豐富的腫瘤類型。 ? ? ? ?為縮小與國際藥企之間的差距，中國也在加緊步伐建設更全面的醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)以及創(chuàng)建一個鼓勵新藥研發(fā)的環(huán)境。自2017年以來，中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 實施了一系列監(jiān)管改革，優(yōu)化藥品審批管理流程，加快我國進口藥品審批速度。在國家政策的引導下，越來越多的國內藥企從專注于仿制藥轉向“一流”的新型抗腫瘤候選藥物（包括bsAbs）研究，更多的抗癌藥物也會被研究出來，最終給癌癥患者帶來新的希望。
參考文獻： [1] Sheridan C. Bispecific antibodies poised to deliver wave of cancer therapies.2021 [2] Zhonghan Zhang, Fan Luo, Jiaxin Cao, Feiteng Lu, et al. Anticancer bispecific antibody R&D advances: a study focusing on research trend worldwide and in China.2021 [3] Belén Blanco, Carmen Domínguez-Alonso, et al. Bispecific Immunomodulatory Antibodies for Cancer Immunotherapy.2021 |
