? ? ? ?上期推送，我們給大家介紹了Nectin家族的CD155、CD112和CD226，并介紹了它們與腫瘤的臨床相關(guān)性，以及受體-配體間相互作用對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控。本期，我們將介紹Nectin家族的其他成員：TIGIT、CD96和CD112R，以及與Nectin家族相關(guān)的免疫療法、患者選擇和生物標(biāo)志物策略。 ★?TIGIT（WUCAM/VSTM3/VSIG9）★ ? ? ? ?與CD226不同，TIGIT在CD8+T細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞表面的表達(dá)均有高度上調(diào)。對(duì)于人類(lèi)腫瘤組織的單細(xì)胞RNA測(cè)序也表明，TIGIT在腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞表面與其他免疫檢查點(diǎn)受體，如TIM-3、LAG3、CTLA-4和PD-1等分子共表達(dá)，同時(shí)它的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)與慢性炎癥和腫瘤中，T細(xì)胞的耗竭都有一定程度的關(guān)系。TIGIT胞內(nèi)的ITT和ITIM基序可能是其介導(dǎo)抑制性信號(hào)傳導(dǎo)的主要原因，阻斷TIGIT信號(hào)傳導(dǎo)可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的功能。在TIGIT敲除小鼠模型中，Treg細(xì)胞對(duì)免疫的抑制作用降低，表面無(wú)TIGIT表達(dá)的Treg細(xì)胞對(duì)Th1和Th17細(xì)胞的抑制功能也有一定程度的下調(diào)。 ? ? ? ?與TIGIT相關(guān)的抗體藥物在免疫治療方面取得了一定的積極進(jìn)展（表1），進(jìn)展最快的是Genentech的Tiragolumab，在非小細(xì)胞肺癌這一適應(yīng)癥中領(lǐng)先進(jìn)入了臨床Ⅲ期試驗(yàn)。針對(duì)TIGIT的拮抗作用有望逆轉(zhuǎn)TIGIT下游對(duì)免疫細(xì)胞的抑制信號(hào)，同時(shí)間接增強(qiáng)CD226下游的共刺激信號(hào)傳導(dǎo)。在多種小鼠模型和人淋巴細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，TIGIT的拮抗劑都具有增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能的作用。 表1 目前處于臨床階段的TIGIT抗體及其IgG亞型 ? ? ? ?有研究表明，F(xiàn)c受體的功能，如鼠IgG2a和人IgG1，在TIGIT抗體中也起到一定作用（圖1）。在小鼠模型中，在抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）存在的情況下，抗TIGIT抗體可以介導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞的清除，并增強(qiáng)針對(duì)Treg細(xì)胞上表達(dá)靶點(diǎn)的抗體（如抗CTLA-4、GITR、OX40、4-1BB抗體）的效力。同時(shí)有證據(jù)表明，TIGIT和CTLA-4抗體通過(guò)APC細(xì)胞上激活的FcγR可以對(duì)T細(xì)胞突觸進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)一步闡明了具有Fc功能的TIGIT抗體在免疫治療中發(fā)揮功能的機(jī)制。但Treg細(xì)胞并非唯一對(duì)ADCC和ADCP敏感的免疫細(xì)胞，過(guò)度的Fc效應(yīng)作用可能引起效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭并降低PD-1等免疫療法的功效，需要在二者之間尋求平衡。正在開(kāi)發(fā)中的TIGIT抗體包括IgG1、IgG4等多種IgG亞型和經(jīng)工程改造Fc的亞型，其中，針對(duì)Treg和耗竭T細(xì)胞清除方面的積極數(shù)據(jù)可能為非巖藻糖基化的IgG1型抗體（增強(qiáng)ADCC作用）提供有力支持。相反，關(guān)于效應(yīng)T細(xì)胞的清除和TIGIT的激活方面的證據(jù)可能使研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向Fc共刺激信號(hào)弱的IgG型抗體。 圖1 抗TIGIT抗體的作用機(jī)制 a）阻斷作用 b）ADCC/ADCP/CDC作用 c）調(diào)節(jié)T細(xì)胞突觸及APC ★?CD96（TACTILE）★ ? ? ? ?與TIGIT類(lèi)似，CD96在多種實(shí)體瘤的腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)。在大腸癌中，CD96在腫瘤組織浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞表面選擇性表達(dá)上調(diào)，而在腫瘤相關(guān)基質(zhì)中未觀察到這一現(xiàn)象，提示CD96的表達(dá)調(diào)控與抗原暴露或腫瘤微環(huán)境（TME）中的其他因素有關(guān)。在肝癌患者的腫瘤組織中，CD96+的腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞數(shù)量、占比和表面CD96表達(dá)水平顯著上調(diào)，CD96+的NK細(xì)胞功能受損，IFNγ、TNF-α、T-bet、IL-15、穿孔素和顆粒酶B等與NK細(xì)胞活化和功能相關(guān)的基因表達(dá)水平均有下調(diào)。腫瘤組織高表達(dá)CD96和CD155，與肝癌患者的生存期減短和預(yù)后不良相關(guān)。 ? ? ? ?CD96對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)控的機(jī)制復(fù)雜。研究表明，CD96可以介導(dǎo)NK細(xì)胞對(duì)CD155表達(dá)細(xì)胞的粘附作用。但是，在CD96敲除小鼠模型中，效應(yīng)細(xì)胞接受IL-12、IL-18或LPS的刺激后會(huì)產(chǎn)生更多的IFN-γ；CD96敲除小鼠對(duì)甲基膽固醇致癌物誘導(dǎo)的原發(fā)腫瘤具有抗性，且較不易發(fā)生移植B16F10腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移，這些證據(jù)提示CD96是一個(gè)共抑制信號(hào)分子。 ? ? ? ?最近的一項(xiàng)研究提供了CD96可能是一個(gè)共刺激分子，而不是一個(gè)共抑制分子的新證據(jù)，這引發(fā)了新的問(wèn)題。研究者在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在CD3信號(hào)存在的情況下，抗CD96的作用可以激活T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性，同時(shí)激活MEK-ERK信號(hào)通路，這與抗CD226和抗CD28這兩種共刺激分子的結(jié)果一致。并且，在CD96敲除的小鼠模型或接受了CD96阻斷抗體治療的小鼠中，T細(xì)胞會(huì)向效應(yīng)T細(xì)胞方向分化。CD96可作為共刺激信號(hào)分子這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)槟[瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表面的CD226表達(dá)通常下調(diào)，同時(shí)CD96的表達(dá)上調(diào)，這為CD96激動(dòng)劑治療策略提供了臨床相關(guān)性支持和理論基礎(chǔ)。然而，這一發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)一步的證據(jù)進(jìn)行證實(shí)和說(shuō)明，使其與以往的數(shù)據(jù)相吻合。同時(shí)，因?yàn)樾∈蠛腿说腃D96僅僅在胞內(nèi)的ITIM基序相同，人的CD96具有額外的YXXM基序，所以在實(shí)驗(yàn)中觀察到的這一現(xiàn)象也可能與種屬差異性有關(guān)。 ? ? ? ?雖然小鼠模型中阻斷CD96的療法不如阻斷TIGIT可靠，但這一策略在對(duì)NK細(xì)胞和IFN-γ敏感的腫瘤模型中已被證實(shí)是有效的，同時(shí)與PD-1、CTLA-4和TIGIT的聯(lián)合治療也具有抗腫瘤療效。與抗TIGIT的阻斷型抗體類(lèi)似，抗CD96療法的作用很大程度上取決于CD226的活化。將CD96與TIGIT聯(lián)用，可以更大程度地保證CD155與CD226結(jié)合，但是這一理論仍存在機(jī)制上的問(wèn)題。 ★?CD112R（PVRIG）★ ? ? ? ?在Nectin家族中，共抑制分子CD112R避免了其他成員的“混戰(zhàn)”，它僅僅識(shí)別CD112。與TIGIT和CD96類(lèi)似，CD112R的胞內(nèi)區(qū)域也包含一個(gè)ITIM基序，可以抑制TCR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞表面的CD112R似乎是組成性的，并且CD112R在誘導(dǎo)活化的CD8+T細(xì)胞表面表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中，與PD-1和TIGIT共表達(dá)。與TIGIT類(lèi)似，在小鼠模型中阻斷或敲除CD112R可以增強(qiáng)抗腫瘤作用。Compugen公司的COM701為目前進(jìn)展最快的CD112R單抗，正在早期臨床實(shí)驗(yàn)中，并有與PD-1和TIGIT抗體聯(lián)用的研究。 ★?患者選擇與生物標(biāo)志物策略?★ ? ? ? ?盡管TIGIT抗體臨床實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)廣泛應(yīng)用PD-L1這一標(biāo)志物用于患者分群和選擇標(biāo)準(zhǔn)，但CD155可能是更適合Nectin家族抗體的生物標(biāo)志物。最近有研究表明，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中CD155表達(dá)水平廣泛變化。CD155高表達(dá)與PD-1高表達(dá)和腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞相關(guān)，并會(huì)削弱對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)，這一現(xiàn)象在PD-L1低表達(dá)的腫瘤中尤為明顯。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明CD155高表達(dá)的腫瘤患者可能更能受益于TIGIT或CD96抗體的治療，并且這一獲益是將CD155暴露于CD226的結(jié)果。腫瘤中CD112的表達(dá)類(lèi)似于CD155，可能也可以預(yù)測(cè)患者對(duì)CD112R和TIGIT抗體的響應(yīng)。需要注意的是，即使腫瘤細(xì)胞本身不表達(dá)或低表達(dá)CD155和CD112，這些配體也會(huì)通過(guò)引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞或APC細(xì)胞向腫瘤內(nèi)部浸潤(rùn)，在何種情形下患者最能從TIGIT、CD96或CD112R療法中受益則需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。 ? ? ? ?另一個(gè)問(wèn)題是，在長(zhǎng)期接受刺激、具有耗竭傾向的T細(xì)胞和NK細(xì)胞中，CD226的表達(dá)會(huì)下調(diào)，而這一現(xiàn)象是效應(yīng)細(xì)胞功能受損的標(biāo)志之一，可能對(duì)TIGIT、CD96和CD112R抗體的響應(yīng)較弱，這使確定是否需要由CD226表達(dá)水平區(qū)分患者，以求獲得最佳響應(yīng)水平變得至關(guān)重要。 ★?總結(jié)?★ ? ? ? ?總而言之，雖然TIGIT抗體在臨床實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得了一些成績(jī)，但Nectin家族信號(hào)通路的復(fù)雜性，以及靶向PD-1和CTLA-4以外的共抑制受體成功的經(jīng)驗(yàn)有限，使得靶向Nectin家族的免疫策略需要謹(jǐn)慎考慮。但不可否認(rèn)這些靶點(diǎn)具有治療潛力，需進(jìn)一步的調(diào)查和數(shù)據(jù)支持。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn) [1] Johnston, Robert J., et al. "Cancer Immunotherapy and the Nectin Family." Annual Review of Cancer Biology 5 (2020). [2] Chauvin, Joe-Marc, and Hassane M. Zarour. "TIGIT in cancer immunotherapy." Journal for Immunotherapy of Cancer 8.2 (2020). |
