? ? ? ?Nectin（凝集素）家族和Nectin-like分子（Necl）是一類細(xì)胞粘附分子，參與不依賴Ca2+的細(xì)胞粘附。這一類蛋白分子在組織中廣泛表達(dá)，并具有細(xì)胞粘附作用，例如上皮細(xì)胞間的粘附或神經(jīng)元組織化學(xué)突觸的連接。Nectin家族由4種Nectin蛋白和5種Necls組成，4種Nectin包括Necitin1-4，也被稱為PVRL1-4（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)分子1-4）或CD111，CD112，CD113和PRR4；5種Necl分子包括Necl1-5，也被稱為SynCAM1-4和PVR/CD155。這一類分子都是I型穿膜蛋白，具有三個(gè)免疫球蛋白（Ig）型胞外區(qū)域（domain），可以形成同源或異源二聚體。 ? ? ? ?盡管Nectin家族發(fā)揮的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、活化和增殖，但它們也具有免疫調(diào)節(jié)的功能。例如，CD155（Necl5/PVR）和CD122（Nectin-2/PVRL2）是共刺激信號(hào)分子CD226（DNAM-1/PTA1）的配體，也是共抑制信號(hào)分子TIGIT（T cell immune receptor with Ig and ITIM）的配體，它們之間復(fù)雜的相互作用可對(duì)T細(xì)胞及NK細(xì)胞的激活水平產(chǎn)生調(diào)控。CD155（Necl5/PVR）和CD111（Nectin-1/PVRL1）還可作為信號(hào)分子CD96（TACTILE）的配體，CD112R（PVRIG）也可與CD112產(chǎn)生相互作用（圖1）。在這些共刺激/共抑制信號(hào)分子相互作用的過(guò)程中，受體-配體間親和力的不同以及同二聚體、異二聚體的形成使信號(hào)調(diào)控變得更加復(fù)雜。 圖1 Nectin家族與其配體 右側(cè)圖示中紅色（TIGIT、CD112R）代表共抑制信號(hào)分子，綠色（CD226）代表共刺激信號(hào)分子，灰色（CD96）代表共刺激及共抑制信號(hào)分子
一、Nectin家族間的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 ? ? ? ?配體和受體-配體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)表征分析揭示了Nectin家族分子的相互識(shí)別模式。Nectin分子可以通過(guò)距細(xì)胞膜遠(yuǎn)端的D1 domain形成同源二聚體，受體和配體之間也通過(guò)D1 domain按1:1的摩爾比形成異二聚體（圖2）。 圖2 Nectin家族間受體-配體的保守結(jié)合方式 ? ? ? ?研究者測(cè)量了這些分子間結(jié)合能力的強(qiáng)弱程度，結(jié)果顯示這些配體間大部分均具有納摩爾級(jí)別的親和力。由于這些分子D1 domain間較低的序列同一性（CD226、TIGIT、CD96的CD112R間序列同一性小于28%，CD155和CD112間序列同一性小于49%），存在競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的配體間有一定程度的親和力差異。其中，TIGIT與CD155的親和力要高于競(jìng)爭(zhēng)性配體CD226和CD96，CD112與CD122R的親和力高于CD226（表1）。然而，親和力不是絕對(duì)的，研究細(xì)胞膜表面配體/受體表達(dá)的時(shí)間、空間差異和表達(dá)水平有助于更深層次的理解Nectin家族的免疫調(diào)節(jié)功能。 表1 CD155/CD112與其配體間親和力的差別 二、CD155 ? ? ? ?CD155（PVR/Necl5/Tage4）通常被認(rèn)為是脊髓灰質(zhì)炎病毒進(jìn)入細(xì)胞的受體。CD155有可溶性和穿膜蛋白兩種形式，通常在腫瘤細(xì)胞上過(guò)表達(dá)，并受腫瘤相關(guān)髓系細(xì)胞調(diào)控。CD155的表達(dá)上調(diào)與黑色素瘤、血液瘤和多種實(shí)體瘤的腫瘤病理級(jí)別、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞減少和預(yù)后不良呈正相關(guān)，可溶性CD155的增加也被證明與腫瘤負(fù)荷有關(guān)。 ? ? ? ?CD155分子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的內(nèi)在作用可能與促進(jìn)細(xì)胞間粘附、增加細(xì)胞遷移、促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活等。CD155在腫瘤細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)與細(xì)胞對(duì)活性氧的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)，并激活了DNA損傷修復(fù)的過(guò)程。在CD155表達(dá)的腫瘤組織中，CD155表達(dá)的圖譜不局限于免疫細(xì)胞存在的區(qū)域，而是在腫瘤組織中廣泛且均一地表達(dá)，這種現(xiàn)象說(shuō)明PVR的表達(dá)上調(diào)可能與基因有關(guān)，而不是由于外部的免疫因素。對(duì)于CD155過(guò)表達(dá)機(jī)制的理解有利于發(fā)展治療方法，增強(qiáng)這一類腫瘤對(duì)免疫療法的敏感性。 ? ? ? ?CD155的胞外區(qū)域有3個(gè)domain，包括一個(gè)IgV、一個(gè)C1樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C2結(jié)構(gòu)域。CD155有四種剪接異構(gòu)體，分別為α，β，δ和γ，其中，α和δ亞型具有跨膜區(qū)域，α型具有更長(zhǎng)的ITIM胞內(nèi)區(qū)域，這一區(qū)域與CD155傳輸?shù)囊种菩孕盘?hào)相關(guān)。而β和γ亞型缺少胞內(nèi)區(qū)域，常以分泌形式存在。然而CD155的剪接異構(gòu)體的生物學(xué)功能尚未闡明，只在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤環(huán)境中的分泌型CD155表達(dá)上調(diào)與腫瘤對(duì)NK細(xì)胞功能的抵抗相關(guān)。CD155α亞型的ITIM domain可以募集SHP-2（含SH2的酪氨酸磷酸酶2）并啟動(dòng)下游的抑制信號(hào)，這個(gè)抑制性信號(hào)常被CD155與其配體（包括Nectin家族的其他成員、生長(zhǎng)因子受體或整聯(lián)蛋白）的相互作用激活，通過(guò)這些信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞增殖的促進(jìn)、細(xì)胞遷移擴(kuò)散、接觸抑制和存活，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。 ? ? ? ?CD155對(duì)免疫細(xì)胞（主要是T細(xì)胞、NK細(xì)胞）的調(diào)控作用是通過(guò)與其配體，共刺激分子CD226、共抑制分子TIGIT和CD96的相互作用而實(shí)現(xiàn)的。CD155的高表達(dá)與多種腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)，敲除了CD155的腫瘤細(xì)胞與CD155高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞相比，具有更低的侵襲能力，這些現(xiàn)象提示CD155在腫瘤微環(huán)境中起到的是免疫抑制的作用，這種情況可能是由于失衡的共抑制分子表達(dá)。這一現(xiàn)象使人聯(lián)想到免疫檢查點(diǎn)CTLA-4與共刺激分子CD28共同競(jìng)爭(zhēng)B7分子的過(guò)程。
三、CD112 ? ? ? ?CD112（Nectin-2，PVRL2）通常被描述為細(xì)胞連接的粘附受體，在多種類型的腫瘤中（例如急性髓細(xì)胞性白血病、多發(fā)性骨髓瘤和上皮癌）表達(dá)上調(diào)。CD112與膽囊癌的侵襲和預(yù)后不良相關(guān)，同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，CD112可能在CD155不表達(dá)的腫瘤組織中高表達(dá)。與CD155一樣，CD112是CD226的配體，與CD226這一共刺激信號(hào)分子的相互作用可以介導(dǎo)NK細(xì)胞依賴的細(xì)胞毒性作用。CD112同時(shí)還可與TIGIT結(jié)合，但親和力較CD155而言非常弱，因此CD155似乎還是與TIGIT相互作用中的主要配體。在2016年，CD112另一個(gè)抑制型配體CD112R（PVRIG）的發(fā)現(xiàn)提示了CD112過(guò)表達(dá)影響腫瘤預(yù)后的其他機(jī)制。
四、CD226（DNAM-1） ? ? ? ?CD226這一共刺激信號(hào)分子被普遍認(rèn)為可以維持NK細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性能力。CD226基因缺陷型小鼠對(duì)CD155高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤能力要明顯弱于野生型小鼠，也更易發(fā)生腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。CD226下游激動(dòng)信號(hào)的傳導(dǎo)是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的ITT樣基序和銜接蛋白Grb2。與其他共刺激信號(hào)分子（如CD28）類似，在長(zhǎng)期感染情況下或晚期癌癥中，T細(xì)胞和NK細(xì)胞上CD226的表達(dá)會(huì)下調(diào)，這一現(xiàn)象與T細(xì)胞耗竭和NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性降低相關(guān)。最近有研究表明，CD155在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)與CD226的喪失直接有關(guān)，而失去共刺激信號(hào)分子可能是淋巴細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵性標(biāo)志，但目前對(duì)其潛在作用機(jī)制的了解甚少。
五、小結(jié) ? ? ? ?本期推送，我們給大家介紹了Nectin家族的CD155、CD112和CD226，并介紹了它們與腫瘤的臨床相關(guān)性，以及受體-配體間相互作用對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控。下一期我們將介紹Nectin家族的其他成員：TIGIT、CD96和CD112R，以及與Nectin家族相關(guān)的免疫療法、患者選擇和生物標(biāo)志物策略。
參考文獻(xiàn) [1] Johnston, Robert J., et al. "Cancer Immunotherapy and the Nectin Family." Annual Review of Cancer Biology 5 (2020). [2] Chauvin, Joe-Marc, and Hassane M. Zarour. "TIGIT in cancer immunotherapy." Journal for Immunotherapy of Cancer 8.2 (2020). |
