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本文根據(jù)北京大學腫瘤醫(yī)院副院長沈琳教授在同寫意論壇第89期活動“第一屆鄭州生物藥發(fā)展高峰論壇”中的報告《胃腸腫瘤抗體藥物的國內(nèi)臨床試驗現(xiàn)狀與思考》整理而成，內(nèi)容經(jīng)報告人確認。
沈琳教授在同寫意論壇第89期活動報告現(xiàn)場
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臨床試驗概況
我國人口未達全球的三分之一，但是我國的腫瘤病人卻占到全球的三分之一。雖然我國的腫瘤病人眾多，但是臨床試驗跟國際相比，發(fā)展非常滯后。
其原因有兩點，一是我國創(chuàng)新能力比較弱，二是政府原來的一些制度的建立，阻礙了我國新藥的發(fā)展和臨床試驗的發(fā)展。
但是這個時代從2016年起大為改變。2016年以前，全國全年只有十幾項幾十項的一期臨床試驗，到了2016年，上升了將近十倍，現(xiàn)在每年近200項。目前，中國一期臨床試驗的發(fā)展已非常迅速。
但是所有的一期臨床試驗藥品，只有9%是first in class，而且還不是完全first in class，只是相對來講不是me-too或者biosimilar的藥。在所有的一期臨床試驗中只有一個藥是真正意義上的first in class，絕大部分是遵照國外的臨床試驗。
胃癌代表著我國的特發(fā)腫瘤，結直腸癌代表了全球的一個高發(fā)腫瘤。
我國胃腸道腫瘤中食管、胃、肝、結直腸癌，每年新發(fā)病例大概是130多萬，加上膽道、胰腺就有150多萬，占到所有腫瘤的三分之一以上。
但是所有的一期臨床試驗中，真正致力于胃腸道腫瘤，也就是我國特發(fā)、高發(fā)的腫瘤，只占到6%。
這么多瘤種加到一起還不如其他一個瘤種的數(shù)目，如肺癌、血液腫瘤、乳腺癌。
此外，在將近十年的時間里，胃腸道腫瘤藥物的研發(fā)停滯不前，無新藥可用。
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胃腸腫瘤抗體藥物?
目前，F(xiàn)DA/NMPA批準的適應癥為胃腸腫瘤的抗體藥物請見圖1。
圖1 FDA/NMPA批準的適應癥為胃腸腫瘤的抗體藥物
國內(nèi)已上市治療胃腸腫瘤的抗體藥物只有三個，即貝伐珠單抗治療結直腸癌，曲妥珠單抗治療胃癌，西妥昔單抗治療結直腸癌的RAS wild-type病人。
治療胃腸道腫瘤的抗體藥物在國際上市的也不多，但是如果跟國際相比，我國差距的不僅是時間，還有數(shù)量。
該類藥物的me-too或者biosimilar的藥也沒有上市，這對于中國病人來講是一種悲哀，對于中國政府來講是一種恥辱，對于制藥公司來講是一種遺憾。
這樣的現(xiàn)狀讓病人對這些藥物的可及性非常非常的少，正如西妥昔單抗在沒有進入醫(yī)保沒有降價之前，使用這個藥物的病人不到10%。
此類藥物有貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗和阿柏西普。目前，雷莫蘆單抗在國內(nèi)做胃癌的二期臨床試驗。
在國內(nèi)，以VEGF/VEGFR通路為靶點的小分子藥物比抗體藥物進展稍微快一點。
很多醫(yī)生認為抗血管生成藥物應該早用，但是從圖2可知，所有的國際臨床研究中，無論是貝伐珠單抗還是雷莫蘆單抗在胃癌中早用的效果都不好，二三線治療的效果很好，一線治療的都失敗了。
這可能跟腫瘤的生物學特征有關。胃癌抗血管生成抗體藥物的國內(nèi)臨床研究也很多，總體來講滯后于國際。
仿制藥容易做，但抗體結構上有一些差異的藥物，可能不被認為是仿制藥，做臨床試驗幾乎是不可能。因為這個藥物的對照組沒有進行靶向治療，倫理通過不了，臨床病人接受不了，這就導致這類創(chuàng)新藥基本胎死腹中。
圖2 胃癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究
腸癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究請見圖3。國內(nèi)的腸癌抗血管生成抗體藥物，包括模仿貝伐珠單抗的抗體藥物，臨床試驗都不是從大腸癌適應癥著手，而是從非小細胞肺癌著手。
一旦同質(zhì)化驗證以后，所有的適應癥都適用。說明在病人的選擇以及很多技巧方面還是值得思考的。
圖3 腸癌抗血管生成抗體藥物的國際臨床研究
抗表皮生長因子受體靶向治療的抗體藥物有西妥昔單抗和帕尼單抗。
國內(nèi)仿制藥在做臨床試驗時，都會跟隨十幾年前的國外臨床試驗設計，都擔心CDE不批準，認為既然是仿制藥就需要與以前的臨床試驗一樣。
可是十幾年前的理念到現(xiàn)在已經(jīng)完全改變，做臨床研究時需要創(chuàng)新。
抗HER2的抗體藥物治療胃癌的臨床試驗結果讓人痛心。靶向HER2治療胃癌藥物的有效率為17%，但HER2人群在胃癌患者里只占據(jù)百分之十幾，因而這個人群的獲益率僅為1%。
此外，治療胃癌的藥物需要做全球的臨床試驗，但是胃癌在東西方之間的差距非常大。
對全球的臨床試驗進行地域分析可知，日韓結果是相似，中國是中間，西方國家又是一個點。好在胃癌的抗HER2抗體藥物還在孜孜不倦的研發(fā)，現(xiàn)在這個領域還是非?；钴S的。
免疫治療的臨床試驗蜂擁而至，沒有太多的章法，都在模仿沒有創(chuàng)新。如果免疫藥要想在胃腸腫瘤里面有創(chuàng)新，必須多與國內(nèi)的專家進行溝通。
比如肝癌，現(xiàn)在發(fā)生了天翻地覆的變化，單藥在肝癌治療中已經(jīng)沒有前景，必須與抗血管生成藥物一起使用。
我國有巨大的資源，但是在臨床試驗設計上不敢創(chuàng)新，此外，CDE沒有魄力批準創(chuàng)新。國外很多藥物一期臨床試驗結束后就能批準上市，我國走到這步比較困難。
雙抗藥物開發(fā)的靶點很多，開發(fā)也比較活躍。但是藥能不能做好，需要智慧也需要社會的整體氛圍。
目前，該類藥物的研發(fā)與國際同步，但是怎樣做好，怎樣彎道超車，需要在前期的一些轉化研究上同步跟上。國際上所有的藥物研發(fā)，在做新一代創(chuàng)新藥的時候，耐藥人群的創(chuàng)新就同步開發(fā)，絕對不是等臨床出現(xiàn)問題后再做下一步。
臨床試驗的時候會把出現(xiàn)問題的病人標本和所有生物學特征的改變收集起來，為下一步的創(chuàng)新提供非常重要的依據(jù)。我們應該學習這種方法。
此外，我們需要進行科學理念的宣傳，這樣會促進整個醫(yī)生、病人、社會、政府和所有相關人員的概念的改變。這樣的話，藥品容易研發(fā)，也容易被批準。
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國內(nèi)胃腸腫瘤抗體藥物的研發(fā)思考
1）關注國人高發(fā)的腫瘤
大家的朋友、同事、親屬等等都有很多這方面的病人，用藥需求特別大。
2）關注胃腸腫瘤的特征，包括臨床特征和分子特征
3）勇于創(chuàng)新，方能立足并持續(xù)發(fā)展
未來的創(chuàng)新來自于哪，原動力一定是臨床問題，沒有臨床問題就沒有創(chuàng)新。
如果不能跟臨床醫(yī)生了解現(xiàn)在臨床迫切需要解決的問題，就沒有原始的出發(fā)點，也沒有原始的動力。必須及早意識到創(chuàng)新的重要性。
4）不要一味模仿，應基于國際現(xiàn)狀和臨床新的問題有所改進
在日本，其國內(nèi)企業(yè)的藥品臨床試驗別人都仿制不了，重復不了，但日本政府依然批準上市。
如果中國政府能有這樣的魄力讓我國的企業(yè)也能享受這樣的國民待遇，這個才是真正民族自信的體現(xiàn)。
5）頂層設計，不拘泥于陳規(guī)舊俗，藥物適應癥基于科學證據(jù)
臨床試驗設計需要多花些時間，不要拘泥于陳規(guī)舊俗，不需要任何問題都向NMPA、CDE匯報，征求他們的意見。
只要做出高質(zhì)量的臨床研究，在國際上都被認可，這個藥物就會批準。藥物的適應癥一定是基于科學的證據(jù)，基于臨床研究的證據(jù)。
6）要有風險意識，不可能所有的臨床研究都是陽性的，仿制跟風的時期一去不返
不可能所有的臨床研究都是陽性的，為了降低風險，一個新的理念出來時大家都圍繞著做。
這種情況也能被理解，創(chuàng)始的時候做一點跟風是必然的，但如果做的是創(chuàng)新藥，卻沒有真正的創(chuàng)新，公司將來就不可能有可持續(xù)發(fā)展。
7）理性投入，避免內(nèi)耗
避免扎堆研發(fā)，避免內(nèi)耗，扎堆研發(fā)讓臨床醫(yī)生也不好選擇。
國內(nèi)幾十家競爭，競爭完了以后國家的政策為了表明開放，最后保留的是國外企業(yè)項目，在國內(nèi)企業(yè)中選擇一到兩個，或者進行價格戰(zhàn)內(nèi)耗。?
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