? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 來(lái)源： 景圓遠(yuǎn) ? 醫(yī)麥客 ? ? ? ? ? ? ? 發(fā)表時(shí)間：2019-2-19?

2019年2月19日/醫(yī)麥客eMedClub/--4-1BB（CD137）作為腫瘤免疫治療中的重要靶點(diǎn)，一方面，在嵌合抗原工程化T細(xì)胞（CAR-T）的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，4-1BB作為胞內(nèi)信號(hào)共刺激分子被應(yīng)用于不同細(xì)胞治療研究以及臨床；另一方面4-1BB激活型抗體也是研究和開(kāi)發(fā)的重要突破口。

我們知道，當(dāng)4-1BB與4-1BBL或激活型抗體結(jié)合，共刺激信號(hào)可促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和活化，并抑制活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫殺傷功能。同時(shí)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞等活化，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌，使單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。?

但是目前唯一已知的配體4-1BBL三聚體跨膜蛋白，其作為可溶性分子不具有共刺激活性。進(jìn)而科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了可溶性的活性寡聚形式配體SA-4-1BBL（4-1BB結(jié)合鏈霉抗生物素蛋白）。?

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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 4-1BBL結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：ResearchGate）

在之前的研究中，這種新型配體一直作為不同腫瘤免疫治療的輔助部分。例如，先前發(fā)表過(guò)的一篇研究論文就論證了，編碼SA-4-1BBL與HPV-16 E7抗原的DNA藥物（SP-SA-E7-4-1BBL?）在宮頸癌小鼠模型中具有預(yù)防和治療功效。與E7wt，SP-SA-4-1BBL以及陽(yáng)性對(duì)照CRT-E7wt的免疫效果相比，SP-SA-E7-4-1BBL在小鼠抗TC-1腫瘤模型中的預(yù)防和治療效果更強(qiáng)。

近日，路易斯維爾大學(xué)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，將SA-4-1BBL作為單一療法在小鼠模型中能夠保護(hù)小鼠免受隨后的腫瘤攻擊且不管腫瘤類型，相比于其他4-1BB激活型抗體治療更有效。本研究于2月15日發(fā)表于Cancer Res，題為A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4+ T and Natural Killer Cells。

圖片來(lái)源：cancerres.aacrjournals.org

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用SA-4-1BBL處理正常健康小鼠，隨后在不同時(shí)間間隔用宮頸癌和肺癌腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，處理小鼠對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用，在用SA-4-1BBL處理兩周后產(chǎn)生的保護(hù)作用達(dá)到最大。而且SA-4-1BBL誘導(dǎo)的腫瘤免疫預(yù)防作用可持續(xù)8周以上。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)阻斷IFNγ或耗盡CD4+T或NK細(xì)胞而不是CD8 + T或B細(xì)胞，消除了SA-4-1BBL對(duì)腫瘤的免疫預(yù)防作用。也就是說(shuō)，SA-4-1BBL分子通過(guò)激活CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生一個(gè)腫瘤免疫監(jiān)視系統(tǒng)，從而保護(hù)小鼠免受各類腫瘤的侵害。

作為單一療法的SA-4-1BBL在控制術(shù)后復(fù)發(fā)方面也表現(xiàn)出強(qiáng)大的功效。這項(xiàng)工作突出了SA-4-1BBL作為一種免疫檢查點(diǎn)激活劑的意外功能，具有腫瘤免疫預(yù)防和治療的意義。?

“僅僅給予SA-4-1BBL就可以阻止動(dòng)物模型中腫瘤的形成，”該研究通訊作者Haval?Shirwan表示，”證明了其作為不含抗原的免疫調(diào)節(jié)劑，也可以激活免疫系統(tǒng)進(jìn)而預(yù)防腫瘤生長(zhǎng)。單一療法的SA-4-1BBL也控制了術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)，突出了其預(yù)防腫瘤的潛力?！?/span>?

Shirwan ?haval?

（圖片來(lái)源：OMICS International）?

參考出處：

1. A Novel Form of 4-1BBL Prevents Cancer Development via Nonspecific Activation of CD4+ T and Natural Killer Cells. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2401.

2. Current perspectives of SA-4-1BBL in immune modulation during cancer. doi: 10.3892/etm.2018.5729. Epub 2018 Jan 9.

3. A DNA Vaccine Encoding SA-4-1BBL Fused to HPV-16 E7 Antigen Has Prophylactic and Therapeutic Efficacy in a Cervical Cancer Mouse Model. doi: 10.3390/cancers11010096.

4. 4-1BB ligand as an effective multifunctional immunomodulator and antigen delivery vehicle for the development of therapeutic cancer vaccines. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4480. Epub 2010 Apr 20.

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