? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 來源: 奇點糕?奇點網(wǎng) ? ? ?? 發(fā)表時間：2019-1-8

? ? ?? 很久之前，奇點糕讀到過這樣一句話：生命的價值不是由長度定義，而是由寬度和深度來衡量的，所以拓寬這兩種維度也同樣重要。其實這種定義標準適用的范圍，還有生命之外的許多東西。

? ? ?? 比如和生命息息相關(guān)的醫(yī)學(xué)里，今年剛剛諾獎榮耀加身的免疫治療，就是在以讓人目不暇接的速度，飛快發(fā)展著自己的寬度和深度——一種種不斷增加的適應(yīng)癥自然是寬度，而從治療晚期患者到更早期更多樣的用法，就是深度了。?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 諾獎該發(fā)給誰這事兒吧，奇點糕就不多嘴了……

? ? ? ? 這種深度挖掘的體現(xiàn)之一，就是對早期癌癥患者進行的新輔助治療探索。

? ? ?? “早期”，跟著的往往是“能做手術(shù)”這幾個字，相信不少患者聽到都會長舒一口氣，比如在非小細胞肺癌中，早期通常是指臨床分期I期、II期以及部分III期的患者，手術(shù)是他們最佳的治療選擇，但這些“幸運兒”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手術(shù)后，仍然會出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至轉(zhuǎn)移[1]。

? ? ?? 怎么解決這樣的困境呢？醫(yī)學(xué)界先后提出了兩種套路，一種是在手術(shù)后進行的放化療，也就是輔助治療；而另外一種，則是把放化療的時間挪到手術(shù)前，就是即將談到的新輔助治療了。

?從理論上來說，新輔助治療可能給患者帶來的獲益和優(yōu)勢包括：

1.在手術(shù)前縮小腫瘤，降低手術(shù)難度，甚至給原本無法手術(shù)的患者手術(shù)的機會

2.提前清除掉那些肉眼不可見，但已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險

3.手術(shù)前腫瘤部位的血供保持比較完整，治療藥物可以更有效的到達腫瘤處

4.患者在手術(shù)前的身體狀態(tài)相對較好，能更好地耐受放化療[2]

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輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%

異軍突起

? ? ? 不管是輔助還是新輔助，都已經(jīng)歷了漫長的臨床實踐探索，各種各樣的藥物和組合方案基本都露過臉，但輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%[2-3]，同時治療的副作用發(fā)生率高，程度也很嚴重。

? ? ? 免疫療法，能不能再次超越放化療呢？從理論上來說，免疫新輔助治療也有不少優(yōu)勢，比如手術(shù)前患者的免疫系統(tǒng)更加完整，只是被腫瘤操縱，進入了明顯的免疫抑制狀態(tài)[4]。這樣的話，PD-1/L1抑制劑們就不容易放空槍。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 對免疫新輔助治療來說，大腫瘤新抗原多就是目標啊

? ? ?? 免疫治療還可以利用手術(shù)前腫瘤體積大，新抗原多的特點，充分增強體內(nèi)抗腫瘤免疫T細胞的活性，讓它們分散到全身，清除微小的癌癥轉(zhuǎn)移灶，這比在輔助治療時使用效果更好，優(yōu)勢已經(jīng)在臨床前期的動物實驗中得到證實[5]。如果等到手術(shù)后再來做免疫治療，隨著免疫環(huán)境的變化，這些好處可能就減弱了。

? ? ?? 從科研角度來說，免疫新輔助治療之后再做手術(shù)，還能把手術(shù)中切除的腫瘤組織，作為進一步抗癌研究的材料。讓免疫療法擔(dān)任新輔助治療的角色，和手術(shù)可以說是強強聯(lián)手，在乳腺癌和黑色素瘤的治療中都已經(jīng)有了成功的先例。

不一樣的標尺

? ? ?? 從理論優(yōu)勢到真正造福患者，還要經(jīng)歷臨床試驗的千錘百煉。

? ? ?? 在早期肺癌免疫新輔助治療的臨床試驗中，衡量試驗成功與否的指標，往往不是過去常用的長期研究終點生存期（OS）和疾病無進展生存期（DFS），而是病理學(xué)顯著緩解（major pathological response）。

? ? ?? 由于早期患者的預(yù)后相對較好，要是按著傳統(tǒng)思路，以患者長期的DFS和OS數(shù)據(jù)作為評價指標，收集數(shù)據(jù)往往要等上好幾年，最夸張的案例，大概是長春瑞濱新輔助治療的ANITA試驗，從患者入組到結(jié)果發(fā)表，足足過了12年[6]！

? ? ? 以當(dāng)今醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)發(fā)展的步伐，12年都滄海桑田了，所以業(yè)內(nèi)專家普遍呼吁，把病理學(xué)顯著緩解作為評價新輔助化療效果的指標。而這個顯著緩解，指的是切除的腫瘤和淋巴結(jié)中，癌細胞的占比低于10%[7]。

當(dāng)然，肺腺癌和肺鱗癌的顯著緩解效果也有區(qū)別，鱗癌需要相對較高的緩解程度才能實現(xiàn)獲益，但腺癌的癌細胞比例只需要降到60%左右

? ? ?? 如果達到了這個數(shù)字，就意味著新輔助治療已經(jīng)充分實現(xiàn)了術(shù)前殺滅癌細胞的目的。從過往研究來看，病理學(xué)顯著緩解比客觀緩解率（ORR）更能反映患者預(yù)后[8]，預(yù)測DFS和OS時間，也已經(jīng)有FDA認可的先例。

? ? ?? 有了新的目標和新的指標，免疫新輔助治療，就將全速起航。

?篳路藍縷，披荊斬棘

? ? ?? 要說目前免疫新輔助治療最著名的突破，肯定是約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院團隊開展的CheckMate-159試驗，從ESMO 2016的驚艷亮相，到ASCO 2017的良好中期成果，再到2018年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會，論文直接登上《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》……

? ? ?? 這項試驗的主角，是大家再熟悉不過的O藥（Nivolumab）。試驗總共入組了21名分期在I-IIIA期，可以進行根治手術(shù)的肺癌患者，在預(yù)定的手術(shù)前每兩周注射一次O藥（3mg/Kg）進行新輔助治療，兩次注射后進行手術(shù)。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不過，手術(shù)當(dāng)中看不到每一個癌細胞……

? ? ?? 試驗的主要終點，就是此前提到的病理學(xué)顯著緩解，此外研究者們還對切除腫瘤的基因突變情況、患者體內(nèi)的T細胞變化做了分析，畢竟免疫新輔助治療還有許多未解之謎，能獲得更多的數(shù)據(jù)肯定再好不過。

? ? ? 用研究主導(dǎo)者，約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院腫瘤免疫治療研究所主任Drew Pardoll的話說，“我們都被驚呆了”。在手術(shù)完全切除腫瘤的20名患者中，9名患者的腫瘤已經(jīng)實現(xiàn)顯著病理學(xué)緩解，甚至有兩例腫瘤中完全見不到癌細胞！?

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 肉眼可見的改變！

? ? ?? 新輔助治療的安全性也非常好，并沒有因為副作用導(dǎo)致手術(shù)延期。從手術(shù)后的隨訪來看，20名患者中只出現(xiàn)了3例復(fù)發(fā)，隨訪18個月時，患者整體的PFS率是73%，這可比歷史數(shù)據(jù)50%的復(fù)發(fā)率[9]，好看多了。

? ? ? 而手術(shù)前使用O藥，確實調(diào)動了患者體內(nèi)的T細胞進入抗腫瘤免疫狀態(tài)，病理切片也證實，大量的T細胞和巨噬細胞浸潤到了腫瘤當(dāng)中。患者的腫瘤突變負荷（TMB），則有望作為預(yù)估療效的生物標記物[10]。

基本上呈現(xiàn)的是一種線性關(guān)系，突變多療效就好

? ? ?? O藥配合起現(xiàn)有的新輔助化療方案，效果就更上一層樓了。在前不久的世界肺癌大會（WCLC）上，專門針對IIIA期肺癌患者的NADIM試驗初步結(jié)果被公布，用四個字來概括就是：史無前例。

? ? ? 這項在西班牙開展的試驗?zāi)壳肮踩虢M了46名患者，在手術(shù)前使用O藥+卡鉑+紫杉醇的方案，進行三個周期的新輔助治療。而已經(jīng)做完手術(shù)的30名患者里，有24名實現(xiàn)了病理學(xué)顯著緩解，其中18名是完全緩解！

? ? ? 雖然由于試驗開展較晚，試驗患者的PFS時間、生存期等指標還沒成熟，但NADIM試驗80%的病理學(xué)顯著緩解率，已經(jīng)是化療時代最好數(shù)據(jù)的三倍[11]。

? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 三倍！Respect，Respect，Respect！

? ? ?? 當(dāng)然，O藥的對手們也不會錯過新輔助治療這個大舞臺，比如羅氏的PD-L1單抗Tecentriq，它的單藥治療試驗LCMC3，設(shè)計就與此前提到的O藥單藥治療非常相似，入組患者也更多，但病理學(xué)顯著緩解率只有22%[12]。

?在聯(lián)合同樣的卡鉑+紫杉醇，進行兩個周期的新輔助化療時，Tecentriq的病理學(xué)顯著緩解率提升到了50%，也有21.3%的完全緩解，但數(shù)據(jù)明顯沒有NADIM試驗好看[13]。而O藥的對頭K藥，則沒有公布過多數(shù)據(jù)[14]。

? ? ?? 在單藥治療和聯(lián)合化療之外，免疫治療+免疫治療也同樣是一種思路，比如O藥+抗CTLA-4的伊匹單抗。NEOSTAR試驗就對比了聯(lián)合免疫方案與O藥單獨使用三個周期的效果，不過31%的病理學(xué)顯著緩解率似乎低于預(yù)期[15]。

? ? ?? 戰(zhàn)火才剛剛被點燃，一切還有待臨床III期試驗的考驗，鹿死誰手，猶未可知。

有希望，也有問號

? ? ?? 生存期獲益有限，缺乏預(yù)估療效的手段，治療副作用導(dǎo)致手術(shù)延期，甚至治療無效使患者失去手術(shù)機會，這些問題，都讓化療新輔助治療的發(fā)展之路逐漸停滯。而現(xiàn)實的困境，就是免疫新輔助治療破局的方向。

? ? ?? 當(dāng)然，機遇和挑戰(zhàn)同在。拿生物標記物來說，腫瘤突變負荷（TMB），在CheckMate-159試驗中就與患者的新輔助療效有關(guān)，突變數(shù)量越多，療效就相對越好，這也符合了免疫新輔助治療利用大量新抗原的道理。

?但是治療晚期患者時有指導(dǎo)意義的PD-L1表達情況，在CheckMate-159試驗和Tecentriq+化療的試驗中都沒體現(xiàn)價值[13]。會不會還有其他的生化標記物，比如T細胞亞群，等待著后續(xù)試驗的挖掘呢？

PD-L1陽性效果好，但是陰性也不差呢……

? ? ?? 近期《自然醫(yī)學(xué)》的一篇社論里，就對方興未艾的免疫新輔助治療提了一連串的問題：用藥劑量是按體重算，還是直接定量？用藥次數(shù)和時機怎么把握？怎么和化療藥物或者其他免疫藥物搭配？哪些患者最適合新輔助治療[16]？

? ? ?? 比如用藥次數(shù)和時機，新輔助治療用幾個周期才性價比最高，還不耽誤手術(shù)的時間？而在免疫新輔助治療時代，唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑制劑們，搭配化療藥、抗CTLA-4單抗、抗血管生成藥物甚至是放療，也許都是有效的。

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微環(huán)境里群魔亂舞，PD-1抑制劑也不一定能獨撐危局

? ? ?? 即使是有了全新的方案，試驗設(shè)計也同樣需要改進，比如評價療效的方法，就不能像過去一樣靠影像學(xué)的緩解標準進行，最好把T細胞亞群測定、腫瘤突變負荷這些新檢查，能做的都做了才好。

? ? ?? 而且由于新輔助治療的試驗大多在歐美開展，中國患者的數(shù)據(jù)目前幾乎還是空白，這就需要國內(nèi)的臨床研究迎頭趕上了。也許中國患者會像當(dāng)年對EGFR靶向藥一樣，也會受益更多呢？

長風(fēng)破浪會有時，直掛云帆濟滄海。免疫治療造福早期癌癥患者的日子，相信不會太遠了，對地平線上亮起的那縷曙光，奇點糕會翹首以待。

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