? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 ▉ 導(dǎo)讀 ? ? ? ?歡迎閱讀人人學(xué)懂免疫學(xué)第11期。上一期中我們講到了完整的BCRs實(shí)際包括細(xì)胞外能識(shí)別抗原但不能傳遞信號(hào)的Hc、Lc部分以及只能傳遞信號(hào)但對(duì)細(xì)胞外一概不知的Igα、Igβ蛋白。BCR的交聯(lián)是B細(xì)胞激活及傳遞信號(hào)的關(guān)鍵，足夠多的Igα、Igβ蛋白聚集到一起可以啟動(dòng)信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。而對(duì)于一個(gè)被調(diào)理的抗原而言，B細(xì)胞上有兩種受體能與其結(jié)合——識(shí)別抗原上特異性表位的BCRs和識(shí)別抗原上修飾成分的補(bǔ)體受體。在了解了B細(xì)胞傳遞信號(hào)的方式后，我們知道，為產(chǎn)生抗體而發(fā)揮更強(qiáng)大的免疫功能，必須要首先激活B細(xì)胞。本期我們就來(lái)講講機(jī)體是怎樣激活B細(xì)胞的。 ▉ B細(xì)胞的激活 ? ? ? ?我們體內(nèi)的大多數(shù)B細(xì)胞從來(lái)沒(méi)有遇見(jiàn)過(guò)他們的同源抗原，這些B細(xì)胞被我們通俗地稱(chēng)為初始B細(xì)胞（即navie B cell，是未受抗原刺激的B細(xì)胞。例如，能夠識(shí)別某種病毒的B細(xì)胞可能從來(lái)沒(méi)有機(jī)會(huì)接觸到該種病毒）。相反，已經(jīng)遇到他們的同源抗原的B細(xì)胞被我們通俗地稱(chēng)為“有經(jīng)驗(yàn)的B細(xì)胞”。上述兩種細(xì)胞都需要被激活后才能發(fā)揮一定的免疫學(xué)功能，但是激活這兩種B細(xì)胞的方式有些不同，在這里我們?yōu)榇蠹医榻B初始B細(xì)胞的激活方式。 ? ? ? ?初始B細(xì)胞可以通過(guò)兩種方式被激活，一種完全依賴(lài)于Th細(xì)胞的幫助（T細(xì)胞依賴(lài)型激活），一種基本上不依賴(lài)T細(xì)胞的幫助（非T細(xì)胞依賴(lài)型激活）。 ▉ T細(xì)胞依賴(lài)型激活（T-cell dependent activation） ? ? ? ?激活初始 B 細(xì)胞需要兩種信號(hào)。第一種信號(hào)由 BCRs與相關(guān)的信號(hào)分子的簇集而提供，然而第一種信號(hào)并不足以激活B細(xì)胞，因此需要第二種信號(hào)，免疫學(xué)家稱(chēng)之為共刺激信號(hào)，這通常由輔助性T細(xì)胞（helper T cells，Th細(xì)胞）提供，我們稱(chēng)之為T(mén)細(xì)胞依賴(lài)的激活。目前研究最清楚的共刺激信號(hào)是B細(xì)胞和Th細(xì)胞的直接接觸。激活的Th細(xì)胞表面存在CD40L ，B細(xì)胞表面存在CD40，當(dāng) CD40L 與B細(xì)胞表面的CD40 蛋白結(jié)合且BCRs已經(jīng)交聯(lián)時(shí)，B細(xì)胞就被激活，從而開(kāi)始傳遞刺激信號(hào)。 ? ? ? ?CD40 和 CD40L 之間的相互作用對(duì)B細(xì)胞的激活十分重要，如果編碼這兩種蛋白質(zhì)的基因中的任何一個(gè)發(fā)生基因缺陷，人類(lèi)就不能產(chǎn)生依賴(lài)于T細(xì)胞的抗體應(yīng)答。 ▉ 非T細(xì)胞依賴(lài)型激活（T-cell independent activation） ? ? ? ?對(duì)于某些特定的抗原，初始B細(xì)胞可以在很少或沒(méi)有T細(xì)胞的幫助下就能被激活，這種激活模式有別于上述提到的T細(xì)胞依賴(lài)型激活，稱(chēng)為非T細(xì)胞依賴(lài)型激活。這些抗原通常具有重復(fù)的表位，可以交聯(lián)大量的BCRs。事實(shí)上，大量B細(xì)胞受體的簇集作用可以部分取代 CD40L 的共刺激作用。（例如，在許多細(xì)菌表面發(fā)現(xiàn)的糖分子由多個(gè)重復(fù)單位構(gòu)成，很像串在一起的珠鏈。如果把每個(gè)珠子都看作是BCRs識(shí)別的表位，那么一長(zhǎng)串的珠鏈就可以把很多很多的BCRs簇集在一起，如此大規(guī)模的BCRs的交聯(lián)可以替代掉CD40L的共刺激作用而直接啟動(dòng)B細(xì)胞的激活。當(dāng)然，這種激活是抗原特異性的，只有那些具有能識(shí)別重復(fù)表位受體的B細(xì)胞才能被激活。）  ? ? ? ?但是，要想完全激活B細(xì)胞并產(chǎn)生抗體，初始B細(xì)胞還需要接受第二個(gè)信號(hào)。對(duì)于T細(xì)胞依賴(lài)型激活方式激活的B細(xì)胞而言，第二個(gè)信號(hào)是共刺激信號(hào)（例如CD40與CD40L的直接作用），而對(duì)于非T細(xì)胞依賴(lài)型激活方式而言，第二個(gè)信號(hào)是一個(gè)明確的“危險(xiǎn)信號(hào)”——一個(gè)明顯的攻擊信號(hào)。B細(xì)胞除了表達(dá)BCRs外，還表達(dá)Toll樣受體（TLRs），TLRs可以給B細(xì)胞提供“危險(xiǎn)信號(hào)”（舉一個(gè)例子，BCRs可以識(shí)別具有大量重復(fù)表位的分子，比如說(shuō)機(jī)體自身的DNA分子，但幸運(yùn)的是，我們體內(nèi)并不會(huì)產(chǎn)生抗DNA抗體，因?yàn)?/span>免疫系統(tǒng)并沒(méi)有與DNA在戰(zhàn)斗，因此沒(méi)有任何的“危險(xiǎn)信號(hào)”以提供必要的刺激信號(hào)；再舉一個(gè)例子，機(jī)體內(nèi)的先天性免疫系統(tǒng)正在與入侵的細(xì)菌戰(zhàn)斗，BCRs能夠識(shí)別細(xì)菌表面的抗原表位并產(chǎn)生抗體，這是因?yàn)?/span>B細(xì)胞接收到了“來(lái)自戰(zhàn)場(chǎng)的危險(xiǎn)信號(hào)”，該信號(hào)為B細(xì)胞的完全激活提供了第二信號(hào)）。 ? ? ? ?當(dāng)然，和T細(xì)胞依賴(lài)型激活的方式一樣，非T細(xì)胞依賴(lài)型激活的方式也是抗原特異性的——只有那些具有能識(shí)別重復(fù)表位受體的B細(xì)胞才能被激活。 ? ? ? ?非T細(xì)胞依賴(lài)性激活的優(yōu)點(diǎn)是B細(xì)胞無(wú)需等待Th細(xì)胞的激活，而可以直接加入戰(zhàn)爭(zhēng)，從而能更快地產(chǎn)生抗體應(yīng)答。此外，Th細(xì)胞只識(shí)別由MHC II 提呈的多肽并被激活，如果B細(xì)胞的激活必須要依靠Th細(xì)胞，那么整個(gè)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)僅能對(duì)付蛋白質(zhì)類(lèi)外來(lái)入侵物質(zhì)（這非?？膳拢?/span>這意味著適應(yīng)性免疫系統(tǒng)將不能對(duì)付大量的入侵者！因?yàn)槌Ｒ?jiàn)的入侵者表面都具有糖類(lèi)或脂類(lèi)，而人體細(xì)胞表面并沒(méi)有這些物質(zhì)，所以糖類(lèi)是免疫系統(tǒng)識(shí)別的很好的目標(biāo)）。因此，大自然母親設(shè)計(jì)出了非T細(xì)胞依賴(lài)性激活的方式，讓B細(xì)胞能夠在沒(méi)有Th細(xì)胞的幫助下也能順利被激活，從而增加了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可以對(duì)付的抗原的范圍（不僅包括蛋白質(zhì)，還包括了糖類(lèi)和脂類(lèi)?。?/span> ▉ B細(xì)胞激活的邏輯 ? ? ? ?讀到這里讀者可能會(huì)有疑問(wèn)：為什么B細(xì)胞的激活一定需要兩個(gè)信號(hào)？如果B細(xì)胞能通過(guò)交聯(lián)BCRs而直接被激活，事情不就變得更快更簡(jiǎn)單了嗎？當(dāng)然是的，這可以加速抗體的產(chǎn)生，但是這十分危險(xiǎn)！正如我們前面幾期中所提到的，一個(gè)B細(xì)胞只能產(chǎn)生一種BCR，機(jī)體內(nèi)有具有不同BCRs的B細(xì)胞，由于機(jī)體內(nèi)存在多種B細(xì)胞，因此能夠識(shí)別大量的物質(zhì)，這也包括了我們?nèi)梭w自身的蛋白質(zhì)等物質(zhì)。大多數(shù)能夠識(shí)別自身物質(zhì)分子的B細(xì)胞在骨髓中就被消滅（后期的推送會(huì)介紹），但是這種篩選過(guò)程并不是100%有效的，這些能夠識(shí)別自身物質(zhì)分子的B細(xì)胞若沒(méi)有在開(kāi)始就被消滅，則會(huì)產(chǎn)生自體抗體，從而導(dǎo)致自身免疫病。因此，為了防止這種可能性，機(jī)體采取了一種保護(hù)機(jī)制，只有在真正危險(xiǎn)的情況下才能激活B細(xì)胞（這就是第二個(gè)信號(hào)的來(lái)源！）：對(duì)于T細(xì)胞依賴(lài)型激活的方式而言，B細(xì)胞和Th細(xì)胞二者都必須認(rèn)為存在危險(xiǎn)，B細(xì)胞才能接收到第二個(gè)信號(hào)；對(duì)于非T細(xì)胞依賴(lài)型激活的方式而言，第二信號(hào)是明確的存在入侵的信號(hào)。 ▉ 小結(jié) ? ? ? ?在本期推送中，我們?yōu)榇蠹医榻B了B細(xì)胞是如何被激活的。B細(xì)胞被激活的方式有兩種，分別是T細(xì)胞依賴(lài)型激活和非T細(xì)胞依賴(lài)型激活。這兩種不同的激活方式都需要兩種信號(hào)，除了BCRs與抗原表位交聯(lián)可以提供一種信號(hào)外，T細(xì)胞依賴(lài)型激活的第二信號(hào)是共刺激信號(hào)（常由CD40與CD40L的直接結(jié)合而提供），非T細(xì)胞依賴(lài)型激活的第二信號(hào)是明確的危險(xiǎn)信號(hào)。 ? ? ??如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
參考資料: 參考書(shū)：《How the immune system works》 注：圖片來(lái)源于參考書(shū)及網(wǎng)絡(luò)。文章無(wú)商業(yè)用途，僅用來(lái)傳遞知識(shí)，如有版權(quán)問(wèn)題，聯(lián)系公眾號(hào)刪除。 |
